Название проекта
Новые способы предупреждения и лечения цереброваскулярных заболеваний
Ключевая идея (слоган) проекта
Адресная доставка новых лекарств к месту повреждения для защиты головного мозга
Организации-партнеры:
Harvard University;
Queen Mary University of London;
Technische Universitat Munchen;
University of Pennsylvania;
Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого;
Национальный исследовательский Томский политехнический университет
Глобальная научно-технологическая задача (вызов), на решение которой ориентирован проект
В связи с увеличением продолжительности жизни, значимость факторов, ухудшающих нормальное функционирование мозга, становится социально и экономически важным аспектом. Инсульты и нейродегенеративные заболевания являются серьёзной клинической проблемой в связи с невозможностью адекватной доставки лекарств к сосудам и нейронам поражённых участков мозга.
Научный руководитель проекта
Рустем Литвинов (Индекс Хирша — 24)
Описание проекта
Целью проекта является решение проблемы затруднённой доставки лекарств в поражённые участки мозга. В проекте будут разработаны и представлены новые лекарственные препараты, изначально тестируемые на экспериментальных моделях инсульта.
В то же время, используемые при этом методические подходы будут применимы для широкого спектра болезней центральной нервной системы, таких как, например, черепно-мозговая травма и болезнь Альцгеймера. Проект будет выполняться многопрофильной группой исследователей, что позволит разработать новые лекарства и подходы для лечения нейро-сосудистых заболеваний.
Проект будет сначала выполняться на моделях инсульта с применением уникальных способов доставки стандартных и генетически обоснованных лекарственных соединений в зону поражения.
Проект имеет 5 основных целей:
1) исследовать поражения нейронов и сосудов на экспериментальных моделях ишемического инсульта in vivo;
2) биохимический и структурный анализ поражённых тканей;
3) создание микрочастиц для направленной доставки к нейтронам и сосудам;
4) создание тромболитических и генетических модуляторов церебрального кровотока и обмена веществ;
5) оценка воспалительных процессов в мозге с помощью генетичеcких методик изучения экспрессии.
В заявляемом проекте будут участвовать специалисты разного профиля, владеющие уникальными методами исследования. Основной экспериментальной моделью данного проекта будет модель ишемического инсульта. Образцы церебральных сосудов и мозговой ткани, полученные в этих модельных опытах, будут использоваться для детального биохимического и морфологического анализа с целью объективной оценки объема и тяжести повреждения головного мозга. Будут изучены последствия инсульта на клетосном уровне с помощью методов клеточной и молекулярной биологии, а также на трансгенных мышах.
Данные комплексного исследования сосудов и тканей мозга будут анализироваться с помощью современных методов биоинформатики для построения интегративной модели ишемического инсульта.
Ключевой частью проекта является разработка новых способов адресной доставки лекарственных веществ в зону инсульта. Это поможет существенно повысить эффективность лечения церебральных тромбозов на базе уже известных тромболитических препаратов.
На втором этапе будут разрабатываться принципиально новые способы доставки и тестироваться новые потенциальные лекарственные препараты, такие как микрокольцевые ДНК и цитокины, модуляторы эффектов оксида азота и другие, что позволит улучшить мозговой кровоток и модулировать воспалительную реакцию в очаге повреждения мозга.
Очевидным преимуществом проекта является высококвалифицированный междисциплинарный и международный научный коллектив, способный решать новые и амбициозные задачи предполагаемого исследования. В проекте будут использованы ресурсы трёх крупных исследовательских центров РФ и четырех ведущих зарубежных лабораторий. При наличии такого комплексного международного и междисциплинарного сотрудничества заявляемый проект может быть выполнен в полном объеме.
Подходы к реализации проекта
Проект разбит на несколько взаимодополняющих направлений, каждое из которых имеет свои подразделы.
Первое направление связано с изучением цереброваскулярных заболеваний. Оно предполагает использование современных экспериментальных моделей поражения головного мозга, уникальных средств мониторинга, трехмерной визуализации, биохимического, электрофизиологического и электронномикроскопического исследования поврежденных тканей головного мозга.
Изменения клеточного фенотипа в крови и поврежденной ткани головного мозга будут изучены методами проточной цитометрии, выделения клеток и секвенирования РНК. У нас существует большой объём контрольных данных (объем инфаркта, величины мозгового кровотока, неврологические данные, результаты сосудистой реактивности и т.д.), который был набран при подготовке публикаций и может использоваться для экспериментальных исследований в описанных задачах проекта. К этому направлению вплотную примыкает биоинформатика, а именно: анализ транскриптомных данных и сетей молекулярных взаимодействий, связанных с нервно-сосудистыми заболеваниями.
Второе направление связано с разработкой методов и технологии синтеза новых лекарственных соединений и способов их адресной дотавки. Речь идет об изготовлении нано- и микроносителей для доставки биоактивных соединений и лекарственных средств поврежденные в клетки и органы. В частности, планируется исследовать уникальный подход, основанный на использовании живых клеток крови (лейкоцитов) как естественных транспортеров для инкапсулированных материалов внутри клеток и их направленой доставки к определенным мишеням.
Третье направление предполагает использование известных и новых лекарственных соединений, а также новых способов их адресной доставки для экспериментальной терапии повреждений головного мозга. Разработка инновационных подходов для профилактики и лечения последствий мозгового инсульта составляет главную конечную цель исследования, которая объединяет все предыдущие результаты.
Имеющийся у университета опыт, научно-исследовательские и технологические наработки (заделы)
В КФУ в области биомедицины создана уникальная для университетов научно-технологическая инфраструктура полного цикла – от исследований и разработок до практического применения.
1. Университетская клиника – многопрофильное лечебное учреждение третьего уровня на 840 коек, оказывающее высокотехнологичную медицинскую помощь (Приказ МЗ РФ от 28.12.2015 N 1014н), со специализированным отделением, имеющим государственную аккредитацию, для проведения клинических испытаний новых методов диагностики, лечения и реабилитации на 24 койки (Приказ МЗ РФ от 30.12.2015 №1033). На территории клиники создана полнофункциональная лаборатория клинической геномики, оборудованная высокопроизводительными секвенаторами и лаборатория клинической генодиагностики, что позволяет эффективно работать с исследованиями нуклеиновых кислот в клинических образцах.
2. Междисциплинарный центр протеомных и геномных исследований. Оборудован современным оборудованием для проведения протеомных, геномных и транскриптомных исследований – капиллярные секвенаторы и секвенаторы следующего поколения, масс-спектрометры в комплексе с системами жидкостной и газовой хроматографии, MALDI, Qtrap, вспомогательное оборудование. В рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 гг. выполняется два проекта: «Развитие протеогеномного направления Междисциплинарного ЦКП КФУ для обеспечения клеточных, геномных и постгеномных исследований в Приволжском регионе» и «Создание диагностической панели для оценки качественного и количественного состава микробиоты содержимого кишечника».
3. НОЦ фармацевтики. Создан в рамках программы Фарма-2020. Основная задача — разработка инновационных лекарственных средств: синтез фармсубстанций, скрининг на специфическую активность, выяснение механизмов действия, доклинические исследования, изготовление готовых лекарственных форм.
4. В рамках Программы повышения конкурентноспособности созданы научно-исследовательские лаборатории OpenLab и четыре Центра превосходства — «Геномика, протеомика и биотехнологии», «Регенеративная и трансляционная медицина», «Нейробиология» (создан при поддержке мегагранта Правительства РФ), «Фармацевтика».
5. Научно-исследовательский комплекс КФУ оснащен блоком лабораторий для работы с клеточными культурами и современным виварием. За последние несколько лет коллективами освоены современные методы перепрограммирования ряда клеток в iPS, а также разработаны методики выделение стволовых раковых клеток из первичных опухолей, что является одним из ключевых факторов для успеха предлагаемого проекта.
Достижение глобального лидерства (превосходства), как один из результатов реализации проекта
Реализация данного проекта позволит Российской Федерации занять ведущие мировые позиции в двух ключевых областях биологии и трансляционной медицины: 1) технологии направленной доставки веществ в головной мозг; 2) знание патогенетических механизмов сосудистого повреждения мозга на геномном, биохимическом, клеточном и нейрональном системном уровнях.
Значимость, востребованность и научная новизна проекта
Одно из главных отличий настоящего проекта–его мультидисциплинарный характер, предполагающий объединение усилий, ведущих ученых различных специальностей из разных городов России и всего мира. Взаимодействие исследователей с разным научным фундаментом означает, что проект внесет вклад в мировую науку по нескольким направлениям, включая биомедицину, химию, фармакологию и фармацию, клеточную биологию и биофизику.
Существует целый ряд неврологических расстройств, таких как нейродегенерация и повреждение головного мозга, для которых лечебные возможности ограничены адресной, или целевой, доставкой лекартвенных веществ. Проект направлен на решение этой проблемы и предполагает разработку методологии непосредственной доставки веществ к месту повреждения.
Успешное решение этих вопросов составит существенный вклад в биомедицину. Хотя на начальной стадии проекта мы планируем использовать известные тромболитические препараты, мы параллельно будеи разрабатывать и искать новые вещества, которые специфически воздействуют на процессы тромбообразования и регуляции мозгового кровотока.
Мы будем основываться на известных технологиях синтеза микрочастиц с векторами, обеспечивающими их направленную доставку в нейроциркуляторное русло. Эти исследования внесут существенный вклад в фармацевтику. На самом фундаментальном уровне, наши исследования приведут к пониманию сигнальных механизмов взаимодействия между тканями и компонентами воспалительной системы. Для этого мы будем использовать самые современные методы, включая биоинформатику. Этот аспект работы предполагает возможность фундаментальныз изменений в нашем понимании клеточной биохимической сигнализации. Наконец, мы будем использовать лучшие из существующих методов визуализации изменений, которые происходят как в сосудах, так и в тканях головного мозга. Эта работа существенно продвинет физические основы имиджинговых технологий.
Основной способ распространения полученных результатов–научные публикации. Мы планируем направлять статьи в наиболее читаемые журналы и в то же время представлять их на конференциях и на семинарах. Многие исследователи, участвующие в этом проекте, выступают в качестве приглашённых лекторов по всему миру, и это является еще одним способом распространения новых знаний. Одной из целей нашей работы является упрощение новых методов до уровня практического применения и расширения лечебных возможностей для врачей во всем мире.
Если суммировать, глобальная новизна нашего проекта основана на применении самых современных технологий и знаний в областях, где они до этого не применялись.
Значимость и востребованность проекта в технологиях
Проект направлен на разработку и изучение новых подходов к доставке лекарственных средств к месту повреждения. Новизна основана на использовании естественных клеток крови в качестве носителей инкапсулированных лекарств с использованием «биологических навигаторов клетки» (обеспечивающих привлечение лейкоцитов к местам воспаления и повреждения). Предварительные эксперименты подтвердили возможность загрузки микрокапсул с биоактивным грузом в клетку. Главная технологическая проблема при разработке методов доставки лекарств состоит в биосовместимости транспортных систем. Мы предлагаем революционный подход по использованию собственных клеток, нагруженных капсулами, которые способны транспортировать самые различные биологически активные компоненты.