Название проекта
Разработка технологии преодоления множественной лекарственной устойчивости, основанной на ингибировании обратных клеточных транспортеров
Ключевая идея (слоган) проекта
Преодоление множественной лекарственной устойчивости
Организации-партнеры:
— Первый Московский Государственный Университет им. Сеченова;
— Волгоградский государственный медицинский университет;
— Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия;
— Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка;
— Университет Атланта (Атланта, США);
— ОАО «Татхимфармпрепараты»
Глобальная научно-технологическая задача (вызов), на решение которой ориентирован проект
Патологические клетки обладают развитыми механизмами лекарственной устойчивости, что приводит к неэффективности или малой эффективности многих имеющихся лекарственных препаратов. Лекарств много, они активны, но они не лечат! Ключевым механизмом множественной лекарственной устойчивости является возрастание активности обратных транспортеров лекарственных субстанций. Поиски ингибиторов обратных транспортеров активно ведутся во всем мире, но пока не привели к значимым практическим результатам.
Научный руководитель проекта
Гюмрах Алиев (h-index 40)
Описание проекта
1.Патологические клетки обладают развитыми механизмами лекарственной устойчивости, что приводит к неэффективности или малой эффективности многих имеющихся и перспективных лекарственных препаратов. Ключевым механизмом множественной лекарственной устойчивости является активность мембраносвязанных АТФ-зависимых транспортеров, которые выполняют функцию обратного транспорта лекарственных субстанций из клетки. Например, именно этот эффект является основным механизмом защиты опухолевых клеток от действия лекарственных препаратов, сводящим на нет активные поиски противоопухолевых препаратов.
2. Поиски ингибиторов обратных транспортеров активно ведутся во всем мире, но пока не привели к значимым практическим результатам. Причиной этого является развитый механизм защиты, основанной на обратных транспортерах, выработанный клеточными системами в результате эволюции.
3.В проекте предлагается инновационный способ преодоления лекарственной устойчивости, вызванной активностью мембраносвязанных АТФ-зависимых транспортеров. Ингибиторами этих транспортеров являются уникальные хиральные супрамолекулярные конъюгаты (ХСК). В результате достигается существенное усиление активности лекарств. Потенциально внедрение данной платформы создаст условия для создания целого ряда высокоэффективных лекарств на основе известных фармсубстанций для лечения широкого ряда социально значимых заболеваний.
4.В частности, с использованием результатов проекта на его дальнейших фазах предполагается получить ряд инновационных препаратов для лечения онкологических, воспалительных заболеваний, а также патологий центральной нервной системы. В совокупности это позволит спасти миллионы жизней и принесет колоссальный экономический эффект.
5.Проект несомненно может быть отнесен к высоким технологиям, поскольку он развивается с использованием самого современного оборудования и исследовательских технологий, включая геномику, протеомику, электронную микроскопию, сложные аналитические системы и пр. Полученный препарат представляет из себя уникальный тип нековалентных хиральных супрамолекулярных конъюгатов (ХСК), обладающих способностью селективно взаимодействовать с обратными транспортерами патологических клеток.
В результате реализации проекта будут достигнуты следующие результаты:
А. Будет достигнуто углубленное понимание механизма действия полученных ХСК. Важность этого результата объясняется тем, что он позволит более направленно и эффективно проводить поиск наиболее результативных комбинаций «ХСК-фармсубстанция», обеспечить максимальную эффективность и безопасность новых лекарств.
Б. Будет разработана готовая лекарственная форма препарата ХСК в соответствии с существующими регуляторными нормами в РФ. Это позволит обеспечить дальнейшие этапы доклинических и клинических исследований препарата ХСК и его комбинаций.
В. Будет разработан ряд инновационных комбинаций препарата ХСК с лекарственными субстанциями (противоопухолевыми, противовоспалительными, ЦНС-активными). Результаты исследований будут востребованы как российской, так и мировой фарминдустрией по причине, изложенной в предыдущем пункте: разработчики получат уникальный инструмент радикального повышения эффективности и безопасности существующих лекарственных препаратов без изобретения новых лекарственных субстанций.
Подходы к реализации проекта
Ключевые подходы и технологии в реализации проекта:
1. Геномные и протеомные исследования на клеточных моделях.
2. Исследования мембранных эффектов на модельных и природных биомембранах.
3. Исследования эффективности и безопасности на in vivo моделях, соответствующих конкретным патологиям.
4. Химико-технологические разработки.
Имеющийся у университета опыт, научно-исследовательские и технологические наработки (заделы)
1.КФУ и, в частности, НОЦ фармацевтики и Химический институт им. Бутлерова, обладают развитыми и во многом уникальными компетенциями в области разработки инновационных лекарственных препаратов. В последние несколько лет это выразилось в создании целого ряда препаратов, которые в настоящее время проходят официальные доклинические испытания в рамках ФЦП Фарма-2020. Целый ряд уникальных разработок находится на исследовательских стадиях.
2. НОЦ фармацевтики и Химический институт им. Бутлерова обладают самым современным научным оборудованием и компетенциями для проведения большинства необходимых доклинических этапов разработки. Привлечение партнеров позволит дополнить эту инфраструктуру и компетенции возможностями по технологическим разработкам, отдельным доклиническим и клиническим исследованиям.
3.Успешность проекта гарантирована существованием успешных, системных заделов, а также тщательной внутренней и внешней экспертизой. Благодаря последней, к проекту удалось привлечь ряд ведущих в РФ организаций-разработчиков. Разработка ведется несколько лет в режиме коммерческой тайны, и к настоящему моменту концепция прошла первоначальную валидацию при разработке противоопухолевых и противовоспалительных препаратов, в том числе в рамках официальных доклинических исследований по ФЦП Фарма-2020.
4.Уникальное преимущество КФУ состоит в сочетании нескольких факторов: а) традиции и фундаментальные заделы казанской школы органической и медицинской химии; б) высокосовременная научно-техническая и кадровая инфраструктура НОЦ фармацевтики – лидирующего научного центра в РФ, созданного по линии ФЦП Фарма-2020; 3) комплементарные взаимодействия с партнерами, представляющими ведущие центры РФ по разработке лекарств; 4) уникальные, прорывные свойства самой разработки, легшей в основу проекта.
Достижение глобального лидерства (превосходства), как один из результатов реализации проекта
1.Глобальное лидерство будет достигнуто в остроконкурентной области создания эффективных ингибиторов АТФ-зависимых обратных транспортеров. Несмотря на активные усилия множества научных коллективов, проблема эта остается далекой от решения.
2.Получат развитие уникальные компетенции, связанные с созданием инновационных комбинаций известных лекарственных препаратов с препаратом ХСК, которые будут превосходить по эффективности и безопасности любые индивидуальные лекарственные препараты для всех патологий, связанных с активностью обратных транспортеров.
3.Результаты исследований будут востребованы как российской, так и мировой фарминдустрией по причине, изложенной в предыдущем пункте: разработчики получат уникальный инструмент радикального повышения эффективности и безопасности существующих лекарственных препаратов без изобретения новых лекарственных субстанций.
Значимость, востребованность и научная новизна проекта
1.Вклад проекта и его результатов в науку заключается в разработке уникального и до сих пор недоступного инструмента для повышения эффективности и безопасности имеющихся лекарственных препаратов, сочетающего высокую эффективность ингибирования обратных транспортеров с высоким уровнем безопасности.
2. В научной среде результат будет оценен после первых же публикаций, демонстрирующих полученные эффекты, связанные с ингибированием АТФ-зависимых обратных транспортеров, в силу их прорывного характера.
3. Проект соответствует приоритетному направлению развития науки, технологий и техники в Российской Федерации «Науки о жизни» в соответствии с Указом Президента Российской Федерации от 7 июля 2011 г. № 899. Проект также отвечает глобальному вызову, связанному с необходимостью поиска способов преодоления множественной лекарственной устойчивости патологических клеток, поскольку этот эффект во многих случаях сводит на нет усилия разработчиков лекарств.
4. Новизна проекта заключается в том, что предложен новый тип лекарственных препаратов, не обладающих собственной фармакологической активностью (точнее, пока этот вопрос остается открытым), но позволяющим во многих случаях (например, при терапии рака, воспалительных и ЦНС-патологий) радикально увеличить эффективность существующих лекарственных субстанций. Достигается этот эффект благодаря открытию нового типа нековалентных хиральных супрамолекулярных конъюгатов, способных селективно ингибировать АТФ-зависимые обратные транспортеры патологических клеток. Данный результат является инновационным, несмотря на непрерывные поиски препаратов с подобной активностью. Его теоретическую и практическую значимость трудно переоценить.
5. Рыночные аспекты конкурентоспособности – в процессе анализа. На данном этапе можно лишь повторить, что прямых аналогов разработки пока не существует, а потенциальный эффект способен привести к существенным эффектам в фармакологии.
Значимость и востребованность проекта в технологиях
-
Результаты проекта способны существенно повлиять на технологии разработки лекарств. В частности, на доклинических этапах одним из существенных типов испытаний могут стать исследования роли АТФ-зависимых обратных транспортеров в конкретных патологиях. Например, в настоящее время известно, что такие транспортеры играют огромную роль в процессах онкогенеза, а также ряда других патологий; для некоторых заболеваний такая связь пока надежно не установлена. В том случае, если такая связь показана, будут проводиться тесты на способность препаратов типа ХСК ингибировать такие транспортные системы. В случае успешности подобных испытаний оптимальным решением будет разработка комбинации «ХСК – новая лекарственная субстанция».
2. Технологические изменения, указанные в предыдущем пункте, безусловно, могут иметь глобальный характер.
3. Результаты проекта могут быть в самые сжатые сроки внедрены в практику разработки лекарственных препаратов. Пилотный пример такого рода уже имеется – в настоящее время успешно прошла доклиническую фазу исследований лекарственная комбинация известного противоопухолевого препарата доксорубицин с препаратом ХСК; указанная комбинация существенно превосходит по эффективности и безопасности на животных моделях исходный доксорубицин. Затраты на создание инновационных лекарств подобного типа будут минимальными по сравнению с существующими в настоящее время технологиями разработки новых фармсубстанций.
4. Проект соответствует приоритетному направлению развития науки, технологий и техники в Российской Федерации «Науки о жизни» в соответствии с Указом Президента Российской Федерации от 7 июля 2011 г. № 899. Проект также отвечает глобальному вызову, связанному с необходимостью поиска способов преодоления множественной лекарственной устойчивости патологических клеток, поскольку этот эффект во многих случаях сводит на нет усилия разработчиков лекарств.